Genoma Completo

El genoma completo está indicado en situaciones donde se requiere la máxima resolución diagnóstica:

• El exoma fue negativo y persiste sospecha clínica fundada de enfermedad genética.
• Enfermedades raras con posible variante en regiones no codificantes o regulatorias.
• Planificación preventiva integral en personas con historia familiar importante.
• Odiseas diagnósticas prolongadas sin respuesta con estudios previos.
• Investigación clínica o evaluación de variantes estructurales complejas.

El exoma es suficiente para la gran mayoría de los casos clínicos, dado que la mayor parte de las variantes causantes de enfermedad se encuentran en regiones codificantes. El genoma completo se recomienda específicamente cuando:

• El exoma fue negativo y persiste sospecha clínica.
• Se sospecha una variante en regiones regulatorias o intrónicas profundas.
• Se requiere máxima resolución para variantes estructurales (SVs, CNVs complejos).
• El médico tratante o genetista lo considera indicado tras evaluación clínica.

Ambos estudios incluyen asesoramiento genético y reporte clínico focalizado.

El reporte del genoma completo se focaliza en variantes de utilidad clínica directa, evitando saturar al médico con datos irrelevantes. Aunque el WGS genera una cantidad masiva de datos, el análisis bioinformático y clínico filtra y prioriza los hallazgos con impacto real en la salud del paciente.

Incluye asesoramiento genético pre y post estudio sin costo adicional:

• Pre-estudio: explicación del alcance, resolución de dudas y consentimiento informado.
• Post-estudio: interpretación de resultados junto al médico tratante y orientación de próximos pasos.

El WGS supera al exoma en capacidad técnica en varios aspectos clave:

• Cobertura uniforme: el WGS proporciona cobertura homogénea en todo el genoma, evitando los "puntos ciegos" que el enriquecimiento de exoma puede generar en algunas regiones génicas.
• Variantes estructurales (SVs): el WGS detecta inversiones, translocaciones, duplicaciones y deleciones de gran tamaño con mucho mayor sensibilidad que el exoma.
• Variantes en regiones regulatorias: promotores, enhancers e intrones profundos que pueden afectar la expresión génica quedan fuera del exoma pero son capturados por el WGS.
• Expansiones de repeticiones: ciertas enfermedades causadas por expansiones de trinucleótidos (SCA, síndrome X frágil, Huntington) pueden detectarse a partir del WGS con herramientas bioinformáticas especializadas.
• Incremento diagnóstico: estudios comparativos (Adams et al., Genetics in Medicine 2021) muestran un 5–10% de incremento en rendimiento diagnóstico del WGS sobre el exoma en enfermedades raras no resueltas.

El análisis de WGS utiliza las principales bases de datos bioinformáticas internacionales para la anotación y clasificación de variantes:

• gnomAD v4.1: base de datos de frecuencias alélicas de más de 730.000 exomas y 76.000 genomas completos. Fundamental para descartar variantes benignas de alta frecuencia poblacional.
• ClinVar (NCBI): repositorio curado de interpretaciones de variantes clínicas, con información sobre patogenicidad derivada de laboratorios certificados de todo el mundo.
• DECIPHER: base de datos de variantes cromosómicas y CNVs asociadas a enfermedades del desarrollo, especialmente útil para el WGS.
• HGMD (Human Gene Mutation Database): catálogo de variantes germinales causantes de enfermedades hereditarias, con cobertura de más de 300.000 mutaciones en ~11.000 genes.
• OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): referencia para la asociación gen-fenotipo, utilizada para priorizar variantes en genes con relevancia clínica documentada.